Syllabus - הבסיס הפרמקולוגי לטיפול במחלות (64715)

רשימת נושאים / תכנית הלימודים בקורס:
תוכני הקורס:מבוא לקורס (2 שעות)
מבוא לסדנאות ולמעבדות: הסבר לגבי תכני הקורס והלוגיסטיקה שלו. ביצוע ניסוי פרמקולוגי, פרמקולוגיה של שריר חלק, סימולציה של מערכת קרדיווסקולרית, הדרכת בטיחות.
טיפול במחלות המערכת הקרדיווסקולרית (31 שעות):

טפול באי-ספיקת לב: הגדרה, אתיולוגיה, סממנים קליניים, עקרונות טיפול. מטרת הטפול התרופתי: הגדלת תפוקת הלב ע"י הגברת עוצמת ההתכווצות (גליקוזידים קרדיאליים), הקטנת TPR (amrinone), או הקטנת נפח הדם ע"י הגברת הפרשת מלח והקטנת הבצקת (תרופות דיורטיות). גליקוזידים קרדיאליים: (digitoxin, digoxin), מנגנון הפעולה, תופעות בלתי רצויות, השוואה בין דיגוקסין ונוראדרנלין, אפקט יונוטרופי חיובי, Amrinone, חומרים משתנים (diuretics): ווסות הספיגה בחזרה של נתרן ומים בנפרון, אתרי ספיגה עיקריים, מטרות הטפול, כלורותיאזידים, Loop diuretics, K+-sparing diuretics.
טפול באריתמיות: הגדרה, סוגי אריתמיות, גורמים של אריתמיות, סוגי אריתמיות, הולכת הגרוי בלב, עקרונות הטיפול. מאלחשים מקומיים, חוסמים תעלות סידן התלויות במתח, מקרי חירום, חוסמים -אדרנרגיים.
מערכת הקרישה והטיפול באוטם שריר הלב: תאור מנגנון הקרישה והפיברינוליזה. Oral anticoagulants, ויטמין K, Heparin, תרופות פיברינוליטיות, מעכבי צימוד טסיות, דימומים, אנמיה.
טפול ביתר לחץ דם (יל"ד): יל"ד כסימפטום של מספר סינדרומים ידועים; הגדרה של יל"ד ראשוני (essential hypertension); אתיולוגיה של יל"ד ראשוני; סיבות לעליה בתפוקת הלב ובתנגודת הפריפרית ביל"ד ראשוני – האם יל"ד נובע מהפרעות בווסות נפח ו/או מההתכווצות כלי דם? גורמים המשפיעים על השריר החלק של כלי דם ומעורבותם בגרימת יל"ד; נזקים באיברים חיוניים הנובעים מיל"ד כרוני (LVH, atherosclerosis, אי-ספיקת לב וכליות, CVA). טפול ללא שמוש בתרופות; טפול תרופתי – monotherapy ו-stepped care; התפתחות היסטורית של הטפול התרופתי, יתרונות וחסרונות של הטפול התרופתי.
תרופות המשפיעות על המערכת הסימפתטית: הרצפטור ה--אדרנרגי – השפעות על תפוקת הלב, התכווצות כלי דם והפרשת רנין, השפעות מרכזיות; חוסם  לא-סלקטיבי (propranolol) וחןסמי 1 (atenolol, practolol); תופעת ההיפרסנסיטיזציה לאחר טפול ממושך: הסכנות שבהפסקה הפתאומית של הטפול בחוסמי ; תופעות לוואי; חוסמים של הרצפטור ה--אדרנרגי – חוסמי  לא-סלקטיביים, הסיבות לירידת היעילות של חוסמי  לא-סלקטיביים בטפול ממושך; חוסם 1, ;אגוניסטים של הרצפטור 2: וזוקונסטריקציה כתוצאה מאפקט פריפרי, ירידה בלחץ הדם כתוצאה מאפקט מרכזי, תופעת הדסנסיטיזציה לאחר טפול ממושך, תופעות לוואי; חוסמי : מעכבי סינתזת קטכולאמינים: -methyl DOPA, יצירת false transmitter ; חוסמי שחרור נוראדרנלין בנוירונים אדרנרגיים
תרופות המשפיעות על מערכת הרנין-אנגיוטנסין: אתרי התערבות אפשריים של תרופות במפל הרנין-אנגיוטנסין; מעכבי סינתזה, שחרור ופעולת renin; מעכבי ה-angiotensin converting enzyme (ACE):, מניעת פרוק ברדיקינין והשפעתה על הרחבת כלי דם והפרשת נתרן בשתן. תופעות לוואי והשפעתן על ה-compliance. אנטגוניסטים לרצפטור לאנגיוטנסין II: מגבלות: דרושה למתן i.v., partial agonism, סלוק מהיר מהדם; אנטגוניסטים תחרותיים שאינם פפטידים
מרחיבי כלי דם: ניטרטים אורגניים (isosorbide dinitrate, nitroglycerin), תופעת ה-tolerance והמנגנון המולקולרי שלה, העדר tolerance בשמוש ב-sodium nitroprusside;, הפעלה של גואנילט ציקלז ציטוזולי; שמושם העיקרי של הניטרטים בהרחבת כלי דם כליליים בתעוקת לב (angina pectoris), המלווה מחלת לב איסכמית.
חוסמים של כניסת סידן בתעלות סידן התלויות במתח: משמעות תירפויטית של תופעת ה-use dependence (voltage, frequency); שמושים נוספים בתעוקת לב, אריתמיות ואסתמה.
חומרים הפותחים תעלות אשלגן התלויות ב-ATP: עכוב הפרשת אינסולין, כלורותיאזידים

חום, דלקת, אסטמה ואלרגיה (9 שעות)
תרופות לטפול בדלקת: הרקע הפתופיזיולוגי והמנגנונים של התהליך הדלקתי; סוגי התאים והמתווכים בתהליך הדלקתי; המטבוליזם של חומצה ארכידונית; המסלולים השונים בסינתזת פרוסטנואידים, Cox-1 וCox-2- ו-Cox-3; סקירת התוצרים בעלי החשיבות בהתפתחות התהליך הדלקתי: פרוסטגלנדינים, תרומבוקסנים, לויקוטריאנים ו- PAF, ציטוקינים פרו-אינפלמטוריים.
א. (NSAIDs) Non-steroidal anti-inflammatory drugs: סקירת התרופות העיקריות – salicylates, נגזרות של para-aminophenol, נגזרות pyrazolon, נגזרות fenamate, נגזרות indole ונגזרות חומצה פרופיונית; תרופות חדשות ספציפיות ל- -2COX. פעילות אנטי-דלקתית, פעילות משככת כאבים, ופעילות הורדת חום הגוף של התרופות השונות. מנגנון פעולה: עכוב ספציפי של מסלולי סינתזת הפרוסטגלנדינים. תופעות לוואי: השפעה על תרומבוציטים במנגנון קרישת הדם; השמוש באספירין כתרופה המונעת הווצרות קרישי דם; NSAIDs induced gastropathy; הרעלת אספירין ו- paracetamol.
ב. Glucocorticosteroids as anti-inflammatory drugs: השפעת גלוקוקורטיקואידיים על תאי המערכת האימונית ותאים דלקתיים וסינתזת אינטרלויקינים שונים הקשורים בתהליך הדלקתי. ביוסינתזת הסטרואידים השונים; הדגשת מסלול סינתזת הגלוקוקורטיקואידים וכן מתווכים דלקתיים נוספים. הציר היפותלמוס-היפופיזה-אדרנל במצב תקין ותחת טיפול ממושך בגלוקוקורטיקואידים. סקירת הגלוקוקורטיקואידים הסינתטיים. הפעילות המינרלוקורטיקואידית של נגזרות סינתטיות שונות של גלוקוקורטיקואידים, והבעייתיות שבכך. השפעת הגלוקוקורטיקואידים על הסינתזה של תוצרי חומצה ארכידונית (lipocortin ו-(PLA2. השפעות ארוכות-טווח של הטיפול בגלוקוקורטיקואידים: השפעות מטבוליות, מטבוליזם עצם, עור, מערכת עצבים מרכזית, וכו'.

טיפול באסתמה: פתופיזיולוגיה של אסתמה, שיבות דלקת, ברונכוקונסטיקציה, ובתאים המרכזי והמתווכים באסתמה, תרופות שונות: 2 אגוניסטים, anti-muscarinic (ipratropium bromide), inhaled glucocorticoid, anti-LT receptor (Montelukast), anti-LT synthesis (zilentan), mast cell stabilizers (nedocromyl), xanthines (theophylline), new therapies.
הטפול התרופתי במחלות אלרגיות: חשיבותו המרכזית של ההיסטמין בתהליך האלרגי. סקירת התרופות האנטי-היסטמיניות מסוג anti-H1; דמיונן למבנה ההיסטמין ותכונותיהן הפרמקוקינטיות (old and new generation). תופעות לוואי: השפעות במערכת העצבים המרכזית והקשר לפעילות האנטי-מוסקרינית; סקירת התרופות החדשות בעלות אפקטים מתונים יותר במערכת העצבים המרכזית.

טיפול בסרטן (11 שעות)
תהליך ההתמרה הסרטנית – מנגנוני צמיחה והרג של תאים. דיון על הבעיות הקיימות בטפול כימי בגידולים מתקדמים: רגישות שונה של תאי הגידול לטפול, חשיפה שונה של אזורי גידול מוצק לתרופה, התפתחות תאים עמידים לטפול, פולשנות של תאים מותמרים, הטפול התרופתי הכימותרפי המשולב כפתרון חלקי לבעיות, בנוסף לטפול הכירורגי וההקרנות. מיון התרופות האנטי-סרטניות ל-cell cycle-specific ול-cell cycle-non-specific.
תופעות לואי והטיפול בהן: הקאות ומניעתן - ondansetron.
Alkylating agents: ההגדרה הכימית של האלקילציה ומנגנון הפגיעה בחומצות גרעין וחלבונים; יצירת יון קרבוניום ע"י הזרועות הכלורואתיליות, מנגנוני תיקון הנזק ב-DNA, השפעות על topoisomerase II, יצירת יון הידרוניום, רעילות ועמידות. Nitrogen Mustards;
אנטימטבוליטים: סקירת מנגנון הפעולה הכללי בשלב סינתזת ה-DNA; מסלול הביוסינתזה של dTMP. עכוב DHFR והשפעתו על סינתזת DNA. High dose methotrexate ו"הצלה" באמצעות leucovorine. מנגנוני רעילות ומנגנוני עמידות (פוליגלוטמציה, MDR, אמפליפיקצית הגן ל-DHFR). Pyrimidine analogs: מטבוליזם הפירימידינים. סקירת התרופות תוך דיון מקיף ב- 5FU. מבנה ומנגנון פעולה, מנגנוני עמידות. שמוש ב-cytosine arabinoside. Purine analogs: מטבוליזם הפורינים, מבנה התרופות, מנגנון פעולה.
חומרים אנטיביוטיים: סקירת תרופות אנטיביוטיות בעלות פעולה ישירה על ה-DNA.
Vinca alkaloids: והשפעתם על מערכת המיקרוטובולי בתאים. השפעתם המיוחדת בפזת ה-M של מעגל התא.
שמוש בסטרואידים לטפול בגידולים לימפטיים: השפעות גלוקוקורטיקואידים סינתטיים על לימפוציטים ועל המערכת האימונית; השמושים הספציפיים בכימותרפיה.
שימוש בהורמונים לטיפול בגידולים סרטניים: אסטרוגנים ואנטי-אסטרוגנים, טמוקסיפן, אנדרוגנים ואנטיאנדרוגנים.
טיפולים חדישים: anti-angiogenesis, biological response modifiers, immunotherapy.

טיפול במחלות מערכת העצבים (40 שעות):
מבוא לפרמקולוגיה של מערכת העצבים המרכזית ולמחלות נוירולוגיות: אתרי פעולה של תרופות ב-CNS: תעלות יוניות, נוירוטרנסמיטרים, רצפטורים, אנזימים, אתרי פעולה בתוך התא ובסינפסה; תהליכים ניווניים במח, קליניקה של מחלות CNS.
תרופות נוגדות חרדה: מרכיבים הומורליים ונוירונליים בתגובת הדחק והפרעות שינה, ברביטורטים ובנזודיאזפינים (מבנה כימי, קשר בין מבנה, מנגנון פעולה, מסיסות בשומן, משך פעולה, והמשמעויות לגבי שימושים קליניים שונים), סינרגיזם עם מדכאי מע"מ (אלכוהול), תלות והתמכרות. תאור ספקטרום הפעילות הרחב של נוגדי חרדה, סדטיבים, מרפי שרירים, אנטי-אפילפטים, קומפלכס של הרצפטור ל-GABA. הקשר בין כל המרכיבים, וכיצד ה-BZ מווסתים את פעולת הרצפטור, פולימורפיזם של הרצפטור ופיזור אזורי במוח.

תרופות אנטיאפילפטיות: התפרצות חשמלית במח, סוגי אפילפסיה, חומרים קונבולסנטים ותרופות אנטיאפילפטיות: תרופות החוסמות תעלות נתרן, מגבירות פעילות GABA או מערכת פירוק של GABA. תופעות לוואי – חשיבותן במיוחד באינטראקציה עם תרופות אחרות, בהריון.
תרופות למחלת פרקינסון: תאור המחלה כמחלה ניוונית ופרוגרסיבית, שמקורה בגנגליונים הבזליים. ויסות תנועה, תפקיד המסילה הניגרוסטריאטלית והגלובוס פלידוס, חסר בדופאמין והרס נוירונים בסובסטנציה ניגרה. תרופות אנטימוסקריניות כמשפרות רעד, ותרופות המעלות פעילות דופאמינרגית כמשפרות תנועתיות. אגוניסטים ישירים ועקיפים של הרצפטור הדופאמינרגי. טיפול ב-L-DOPA בשילוב עם קרבידופה יתרונותיו המידיים והבעיות המופיעות לאורך זמן.
תרופות אנטיפסיכוטיות: תאור פסיכוזות שונות. שימוש באנטגוניסטים של הרצפטור D2 כתרופות אנטיפסיכוטיות. פנותיאזינים (כלורפרומאזין, תיורידאזין) ובוטירופנונים (הלופרידול) לעומת התרופה הלא-טיפוסית קלוזאפין. תופעות לוואי אקסטרה-פרימידליות, tardive dyskinesia.
תרופות נוגדות דכאון: סימני דכאון אנדוגני. תרופות טריציקליות , מעכבות קליטה של אמינים ביוגניים. חשיבות הסרוטונין בווסות מצב-רוח ויעילות מעכב הקליטה שלו כנוגד דכאון. אפקט ארוך טווח של טיפול אנטידכאוני – ירידה בתגובתיות של מערכות ההתמרה של רצפטורים 1, 5-HT, 2. מחלה ביפולרית מנית-דפרסיבית, הטיפול בליתיום. מעכבי האנזים MAO-A.
תרופות לשמוש בנתוח: הרדמה כללית: עקרונות ההרדמה הכללית ומאפיניה, חומרי הרדמה:
גזים וחומרים נדיפים: תאור שלבי ההרדמה המתקבלים בשמוש באתר (מאנלגזיה, שלב חוסר הרגיעה הבלתי-רצוני, שלב ההרדמה ושיתוק שרירי השלד, עד למות במקרים קיצוניים); הרקע הנוירופיזיולוגי להרדמה – השפעות במע"מ; סקירת הגזים והחומרים הנדיפים ששימשו ומשמשים להרדמה, דיון בקשר בין מבנה החומרים לפעילותם. מנגנוני פעולה אפשריים, דיון בקשר ההפוך בין כושר מסיסות הגז בדם למהירות האינדוקציה של ההרדמה; הסיבות לשמוש בתערובת גזים או חומרים נדיפים על פני השמוש בחומר מרדים אחד בלבד; הפסקת ההרדמה; הקשר בין מידת מסיסות ופזור החומרים ברקמות לזמן הנדרש להתאוששות מההרדמה; תופעות רעילות של חומרי הרדמה נדיפים וגזים.
חומרי הרדמה מסיסים: העקרונות הפרמקוקינטיים בשמוש בתרופות הניתנות בהנשמה בהשוואה לתרופות הניתנות i.v., ובעיקר – הקשר למהירות השראת ההרדמה ומישכה
תרופות להרדמה מקומית: הבהרת הקשר בין ערך ה-pKa למידת ינון התרופות ופעילותן הביולוגית. מטבוליזם וסילוק התרופות, קישור לחלבוני הפלסמה ומשך פעילותן. מנגנון פעולת המאלחשים המקומיים ברמת תעלות הנתרן: הקטנת פעילות ה-voltage-dependent Na+ channels. הקשר בין סוגי סיבי העצב השונים למהירות ההולכה ולהשפעת המאלחשים המקומיים עליהם..
חומרים נרקוטיים אנלגטיים: נגזרות פנאנתרן ואחרים: אגוניסטים ואנטאגוניסטים. תת-טיפוסים של רצפטורים אופיואידים, שיכוך כאבים, אתרים ברמת חוט השדרה ומעליה. אינטראקציה עם נוירוטרנסמיטרים אחרים. דיכוי נשימתי והשפעות על מערכת קרדיו-וסקולריים. שחרור היסטאמין; חמרים הפועלים על מערכת העיכול, נוגדי שלשול. דיכוי שעול, אאופוריה, מנגנון והתמכרות. מנגנון עמידות ותלות פיסית. טיפול בהתמכרות.

מעבדת פרמקולוגיה של שריר חלק
כל סטודנט מבצע מעבדה אחת על איבר מבודד. האיברים נלקחים מחולדה או מחזיר-ים, ומהווים את המודל הקלאסי בפרמקולוגיה ללימוד פעילות של חומרים על רצפטורים שונים בשריר חלק ובעצב המעצבב אותו. האיברים (מעי, רחם, אאורטה) מוכנים על ידי צוות המעבדה. התלמידים נדרשים ללימוד עצמי ראשוני של רשימת תרופות רלוונטית ובהנחיית מדריך להכין "תכנית מחקר" על פי רשימת התרופות וחומרים נוספים.

סדנאת קרדיווסקולר
כל סטודנט מבצע סדנא אחת על פרמקולוגיה של המערכת הקרדיווסקולרית תוך שימוש בסימולצית מחשב. הסימולציה מתארת שינויים בלחץ הדם ומדדים לתפוקת הלב בעקבות נוכחות תרופות שונות תוך דגש על הקשר בין הפרמטרים השונים במערכת הקרדיווסקולרית. הסדנאות מתקיימות בקבוצות בהנחיית מדריך

סילבוס